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Name: Sophia M. Neff, 2019-10 

 

Adrenogenitales Syndrom (AGS)

Das Adrenogenitale Syndrom wird als E25.0 klassifiziert, also eine angeborene adrenogenitale Störung der Hormonbildung in Verbindung mit Enzymmangel, da das adrenogenitale Syndrom eine autosomal-rezessiv vererbte Stoffwechselkrankheit ist, die durch eine Störung der Hormonsynthese in der Nebennierenrinde gekennzeichnet ist. Dabei ist die Bildung von Cortisol und Aldosteron gestört. Dabei kommt es zu einer Überstimulierung der Nebennierenrinde und durch eine vermehrte Bildung von Androgenen (männliche Geschlechtshormone) kommt es zu einer Vermännlichung von Mädchen. Des Weiteren kommt es zu Flüssigkeitsverlust, da der Salzhaushalt wegen Aldosteronmangel gestört ist.

 

Symptome

Symptome des klassischen andrenogenitalen Syndroms (ohne Salzverlust) sind vermännlichte äußere Genitalien bei Mädchen noch vor der Geburt, d.h. Mädchen kommen mit einer unterschiedlich stark vergrößerten, fast penisartigen Klitoris zur Welt, wobei die inneren Genitalien allerdings weiblich bleiben. Während der Pubertät können sie Hirsutismus bekommen, d.h. es kommt zu einem männlichen Verteilungsmuster der Terminalhaare, z.B. bekommen Mädchen einen Bart, Rückenbehaarung etc.

Weitere mögliche Symptome von Mädchen sind eine mangelnde Brustentwicklung, Störungen des Menstruationszyklus und Unfruchtbarkeit. Jungen weisen bei der Geburt keine Auffälligkeiten auf, außer einem teilweise hyperpigmentierten Skrotum. Während der Pubertät kann allerdings ein stark vergrößerter Penis mit kindlichen Hoden beobachtet werden. Generell kommt es zu einer verfrühten Pubertät mit bereits im Kindesalter auftretender Achsel- und Schambehaarung sowie Aknen. Vorerst lässt sich Hochwuchs beobachten, doch insgesamt ist das Kind durch vorzeitiger Knochenreifung und verfrühtem Schluss der Wachstumsfugen kleinwüchsig. Im Erwachsenenalter kann es auch zu Übergewicht führen.

Bei dem klassischen adrenogenitalen Syndrom mit Salzverlust kommt es zu den oben beschriebenen Symptomen, wobei Säuglinge durch diesen Salzverlust einen Schock erleiden oder sogar ins Koma fallen können. Des Weiteren weisen Säuglinge in den ersten Lebenstagen und -wochen weitere Probleme auf wie Erbrechen und Gewichtsverlust bei Übersäuerung des Blutes (Hyponatriämie und Hyperkaliämie). Kinder mit dem klassischen adrenogenitalen Syndrom mit Salzverlust werden zunehmend teilnahmslos. Die Salzverlustkrise kann lebensgefährlich werden, vor allem, wenn die Therapie nicht richtig durchgeführt wird.

Bei nicht-klassischem adrenogenitalem Syndrom bzw. Late-onset-AGS kann man Symptome wie bei dem klassischen adrenogenitalen Syndrom ohne Salzverlust in milderer Form beobachten, da der Enzymdefekt milder ist. Es kommt zwar immer noch zur vorzeitigen Pubertät mit verfrüht einsetzender Schambehaarung und Aknen. Allerdings kommen Mädchen mit einem normalen äußeren Genital zur Welt. Kinder mit nicht-klassischem AGS fallen zunächst nicht auf. Höchstens an der verfrühten Pubertät, Problemen beim Menstruationszyklus oder der eingeschränkten Fruchtbarkeit bis Unfruchtbarkeit fallen Patienten auf. Es ist nicht bekannt, wie viele Patienten an nicht-klassischem AGS leiden. Diese Art von AGS ist allerdings wahrscheinlicher als klassisches AGS.

Kinder mit nicht-klassischem kryptischem AGS weisen keine der oben genannten Symptome auf. Lediglich Veränderungen in der Hormon-Konzentration sind messbar.

 

Ursachen

Insgesamt unterscheidet man zwischen fünf verschiedenen Typen. Dabei kann man den lipoiden Typ 1 wiederum in zwei Teile unterteilen.

  • Einerseits ist bei Typ 1 das StAR-Protein betroffen. Diese autosomal-rezessiv vererbte Krankheit ist selten in Europa. Die Häufigkeit beträgt 1: 1.000.000, wobei diese Krankheit meistens in Japan, Korea und Palästina auftritt. Ursache dieses Typs ist eine Mutation auf dem 8. Chromosom (Genort p11.23). Dieser Abschnitt kodiert das StAR-Protein (steroidogenic acute regulatory protein), das Cholesterin über die Mitochondrienmembran transportiert und die Synthese von Steroidhormonen reguliert. Die Krankheit beginnt bereits im Uterus. Mädchen kommen mit normalen äußeren Genitalien zur Welt, während Jungen weibliche äußere Genitalien haben (Geschlechtsumkehr). Weitere Symptome sind Krampfanfälle durch Hypoglykämie (Unterzuckerung), Erbrechen und Zeichen einer Dehydration. Manchmal kann es auch zur Nebennierenrindeninsuffizienz kommen.

  • Andererseits kann bei Typ 1 die Cholesterin-Monooxygenase betroffen sein, welche die Umwandlung von Cholesterin zu Pregnenolon (21-Steroid) katalysiert. Dieses Enzym ist unentbehrlich für die Biosynthese von Steroidhormonen. Der Patient ist durch Salzverlust und erniedrigten Blutdruck gekennzeichnet. Ursache dieser Krankheit ist ein P450cc-Mangel durch eine Mutation des CYP11A1-Gens auf dem 15. Chromosom (Genort p24.1), was zu einer adrenaliner Insuffizienz führt. Varianten des Enzyms erhöhen möglicherweise das Risiko für einen rezidiven Verlauf von Prostatakrebs. Allerdings ist von diesem Typ nur ein Fall bekannt.

  • Bei Typ 2 ist die 3-beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase betroffen. Dieses Enzym oxidiert normalerweise die 3ß-Hydroxygruppe zum Keton (, eine funktionelle Gruppe mit mindestens drei Kohlenstoffatomen,) und katalysiert die Umlagerung der Doppelbindung von der 5- zur 4-Position. Die 3-beta-Hydroxysteroid-Dehydrogenase wird für die Biosynthese von Progesteron aus Pregnenolon und für die Umwandlung von Dehydroepiandrosteron (=Prosteron, das häufigste Steroidhormon in unserem Körper) zu Androstendion (Sexualhormon ähnlich Testosteron) benötigt. Auch hier haben Patienten Salzverlust. Allerdings führt eine Mutation am HSD3B2-Gen auf dem 1. Chromosom (Genort p13.1 ) zu AGS Typ 2.

  • Das betroffene Enzym des Typ 3 ist die 21-Hydroxylase. Die Häufigkeit dieser Krankheit liegt bei 1: 5 bis 15 Tausend. Damit ist dieser Typ von AGS der häufigste. Die 21-Hydroxylase ist an der Biosynthese von den Steroidhormonen Aldosteron und Cortisol beteiligt. Des Weiteren katalysiert sie die Oxidation des 21. Kohlenstoffatoms in Steroiden, was zur Bildung von Hormonen nötig ist. Hierbei sind vor allem Mädchen betroffen, welche durch vermehrte Androgene eine Vermännlichung erfahren. Hierbei kann man zwischen Patienten mit und ohne Salzverlust unterscheiden. Durch eine Rekombination mit einem inaktiven Pseudogen auf demselben Chromosom kommt es oft zu Mutationen und durch den Defekt des Gens CYP21A2 auf dem 6. Chromosom (Genort p.21.3) bricht die Krankheit aus.

  • Die 11-beta-Hydroxylase ist betroffen bei AGS Typ 4. Die Wahrscheinlichkeit liegt bei 1: 1.000.000. Die 11-beta-Hydroxylase katalysiert die Hydroxylierung von Steroiden an der 11-Position. Das Enzym ist unentbehrlich für den Steroidhormon-Stoffwechsel bei der Biotransformation (nicht ausscheidbare Stoffe werden in ausscheidbare umgewandelt). Die Mutation erfolgt am 8. Chromosom am Genort p24.3. Diese Art von AGS ist selten und unterscheidet sich von den häufigen Formen, zumal das 11-Desoxykortisol (DOC) wegen der gestörten Umwandlung von DOC zu Aldosteron im Blut steigt, was blutdrucksteigernd wirkt. Aus diesem Grund wird Typ 4 von AGS auch adrenogenitales Hypertoniesyndrom genannt.

  • Der Typ 5 von AGS ist selten. Durch eine Mutation des CYP17A1-Gens auf dem 10. Chromosom (Genort q24.3) ist die 17-alpha-Hydroxylase betroffen. Diese katalysiert normalerweise die Hydroxylierung und daran anschschließende Deacetylierung (Acetylierung = Austausch eines Wasserstoffatoms durch eine Acetylgruppe) von Steroiden an der 17-Position. Das Enzym wird für die Biosynthese der Hormone Dehydroepiandrosteron (DHEA) und Androstendion ASD) benötigt, sowie für den Abbau von Steroiden (Biotransformation).

 

Therapie

Da die Ursache von AGS ein Gendefekt ist, ist eine ursächliche Behandlung nicht möglich. Eine symptomatische Therapie erfolgt in Form von lebenslanger Substitution der fehlenden Hormone. Diese werden i.d.R. in Tablettenform von Hydrocortison, bei Erwachsenen oft auch Prednison oder Dexamethason, substituiert. Da Aldosteron nicht resorbiert werden kann, müssen Patienten mit Fludrocortison (einen Cortisontyp) behandelt werden. Dadurch nimmt die Produktion von Adrenocorticotropin (ACTH) in der Hirnanhangdrüse und die Produktion von Androgenen ab.

Die Nebennierenrinde schrumpft auf ihre normale Größe und die Hormonmangelsymptome verschwinden. Da der Bedarf an Nebennierenrindenhormonen in Stresssituationen gesteigert ist, müssen Patienten bei akuten Krankheiten oder vor Operationen die doppelte Dosis an Hydrocortison einnehmen. Eine operative Entfernung der Klitoris bei Mädchen ist möglich. Mit der Behandlung sollte so früh wie möglich begonnen werden und es gibt keine Indikation für eine Unterbrechung der Therapie. Patienten, die AGS haben, müssen immer einen Notfallausweis bei sich tragen.

 

 

 

 

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